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Chris Redfield, sobrevivente do incidente na mansão, segue sua luta contra o legado negro da antiga Umbrella Corporation. Vivendo agora com um grande sentimento de culpa pela morte de sua velha amiga, Jill Valentine, que foi morta em missão. Após um longo período lutando incansavelmente contra a venda e produção de bio-armas, a serviço da atual organização na qual trabalha, conhecida como Bioterrorism Security Assesment Alliance (BSAA), que age contra o bioterrorismo. Em 2008, Chris é enviado a Kijuju, uma cidadezinha situada na África, com a missão de capturar um contrabandista de bio-armas, Ricardo Irving. Chris aparenta estar cansado de lutar, e sempre se pergunta se vale mesmo a pena lutar contra tudo isso. Ao chegar em Kijuju, Chris conhece sua nova parceira: Sheva Alomar, membro da BSAA africana. Os dois logo se tornam amigos, a ponto de Chris se lembrar do que houve com Jill, e passar a temer que aconteça algo parecido com Sheva. Mesmo assim, ele segue sua caçada, e adentra os portões de Kijuju, logo sendo notado pelos moradores.

Eles encontram Reynard Fisher, um infiltrado da BSAA, os agentes recebem suas armas que Reynard guardava. Na rua, notam um morador sendo arrastado por dois homens, ao verem os heróis os agressores fogem deixando a vítima para trás. Chris então tenta socorrer o pobre homem, mas ele estranhamente o ataca. A dupla é obrigada a executá-lo. Seguindo em frente, uma macabra cena acontece: Reynard é pego pelos moradores e levado para um palanque numa praça, lá, é decaptado. Quando são avistados, Chris e Sheva agora têm de lutar contra todos os habitantes enfurecidos, que avançaram contra eles. Com a chegada do apoio aéreo, os moradores desaparecem. Chris então se lembra do relatório de Leon S. Kennedy; comentando um acontecimento semelhante, que durante uma missão na Europa os moradores também o atacaram sem motivo, sendo obra de um parasita conhecido como Las Plagas, que deixa o hospedeiro completamente hostil. Mais tarde, durante um outro ataque de moradores, Chris e Sheva recebem o apoio da equipe Delta da BSAA, liderada por Josh Stone. Chris obtém informações sobre Irving, além de uma imagem, consistida em uma mulher muito parecida com Jill. Eles encontram Irving, que logo depois foi resgatado por uma figura encapuzada, frustrando a investida. Até que mais um obstáculo surge: uma criatura voadora gigante que mais parece uma mistura de morcego com aranha. Depois de uma longa luta, o monstro Popokarim é abatido, e a dupla continua a missão em uma grande perseguição, sendo apenas um veículo da BSAA com Chris, Sheva e um soldado contra caminhões e motos guiados pelos habitantes enfurecidos. A perseguição termina ao anoitecer, mas seria o início de outro embate, agora a dupla teria que enfrentar uma criatura gigante humanóide (também similar ao enfrentado por Leon), o gigante Ndesu.

Quando a aberração é morta, Chris decide deixar a missão de lado e ir procurar Jill, além de optar por seguir sozinho para não arriscar Sheva. Mas a moça se recusa, dizendo que os dois são parceiros e só irão se separar no fim. Um tempo depois, após passarem por uma refinaria de petróleo, onde estaria Irving, e após a fuga do mesmo, o pequeno barco de Chris, Sheva e Josh colide com o grande navio de Irving. A dupla sobe até a embarcação inimiga para finalmente capturarem Irving. Porém, o vilão decide parar de fugir e enfrentá-los, injetando em si mesmo um vírus estranho, que lhe transformou em um monstro deformado. Mesmo assim, não foi páreo para a dupla, que derrotou Irving e o interrogaram sobre a garota da foto. Ele fala sobre Excella Gionne, presidente da Tricell, uma base militar e uma mina subterrânea. Ambos então partem para o destino, mas não encontram Jill, apenas Excella em uma grande sala, acompanhada de Albert Wesker. A misteriosa figura encapuzada reaparece, agora lutando contra Chris e Sheva. Quando um intervalo acorre, Wesker retira o capuz da figura, que se revela a própria Jill Valentine, agora sob o domínio de Wesker. Chris e Sheva consegue retirar o P4 do tórax de Jill e fazê-la retornar à consciência. Jill manda Chris ir atrás de Wesker antes de ele liberar um vírus na atmosfera, contaminando todo o mundo. Quando Excella é localizada, é traída e infectada pelo Uroboros (o organismo que Wesker quer soltar na atmosfera). A moça se transforma em um monstro, sendo inevitavelmente morta. Ao alcaçarem Wesker, uma luta acontece. Agora, Wesker tem um ponto fraco indicado por Jill: o mesmo vírus que ele usava em seu corpo, se fosse usado em excesso, faria mal ao usuário. A dupla consegue injetar em Wesker diversas doses do experimento e o vilão foge para um jato, tentando libertar o Uroboros. A dupla o alcança, e derrubam o avião em um vulcão ativo. Na luta final, Wesker se enfurece e se infecta propositalmente com o Uroboros. Chris e Sheva são separados durante a luta, e ao ver Sheva em perigo, Chris chega a empurrar uma grande rocha para chegar até ela. Wesker é dado como morto na luta, pois foi atingido por dois disparos de RPGs de Chris e Sheva, que foram resgatados por um helicóptero, com Jill e Josh dentro. Ao ver a missão completada, e ainda saber que Jill e Sheva estão a salvo, Chris finalmente obtém sua resposta: por um mundo seguro, vale a pena lutar

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